Imunopatofisiologi Asma Pada Anak

wp-1465465284602.jpgAsma secara klinis praktis adalah adanya gejala batuk dan/atau mengi berulang, terutama pada malam hari (nocturnal), reversible (dapat sembuh spontan atau dengan pengobatan) dan biasanya terdapat atopi pada pasien dan atau keluarganya.Yang dimaksud serangan asma adalah episode perburukan yang progresif akut dari gejala-gejala batuk, sesak nafas, mengi, rasa dada tertekan, atau berbagai kombinasi dari gejala-gejala tersebut.

Penggolongan asma tergantung pada derajat penyakitnya (aspek kronik) dan derajat serangannya (aspek akut). Berdasar derajat penyakitnya, asma dibagi menjadi (1) asma episodik jarang, (2) asma episodik sering dan (3) asma persisten. Berdasarkan derajat serangannya, asma dikelompokkan menjadi (1) serangan asma ringan, (2) sedang dan (3) berat.

GINA mendefinisikan asma secara lengkap sebagai berikut: gangguan inflamasi kronis saluran napas dengan banyak sel yang berperan, antara lain sel mast, eosinofil, dan limfosit T. Pada orang yang rentan, inflamasi ini menyebabkan episode mengi yang berulang, sesak napas, rasa dada tertekan, dan batuk, khususnya pada waktu malam atau dini hari. Gejala ini biasanya berhubungan dengan penyempitan jalan napas yang luas dan bervariasi, sebagian besar bersifat reversibel baik spontan maupun dengan pengobatan. Inflamasi ini juga berhubungan dengan hiperreaktivitas jalan napas terhadap pelbagai rangsangan. Batasan ini sangat lengkap, tetapi dalam penerapan klinis untuk anak tidak praktis, oleh karena itu KNAA (Konsensus Nasional Asma Anak) memberi batasan sebagai berikut: Asma adalah mengi berulang dan/atau batuk persisten dengan karakteristik timbul secara episodik, cenderung pada malam/dini hari (nokturnal), musiman, setelah aktivitas fisik, serta mempunyai riwayat asma atau atopi lain dalam keluarga atau penderita sendiri.

Angka kejadian asma pada masa anak-anak berkisar antara 1,4-11,4% dan di Amerika Serikat antara 8-13% dengan peningkatan sebesar 50% antara tahun 1964-1980 atau peningkatan prevalensi asma pada anak umur antara 6-11 tahun dari 4,5% antara tahun 1971-1974  menjadi 6,8% antara tahun 1976-1980, suatu peningkatan sebesar hampir 60%. Hal ini disebabkan oleh 2 faktor utama, yaitu faktor modernisasi dan urbanisasi, misalnya menurunnya pemberian ASI ekslusif, pemberian makanan padat yang lebih awal, pemukiman yang makin padat, dan paparan alergen yang baru. Selain itu angka perawatan di rumah sakit meningkat, di AS sekitar 200% pada tahun 1983 dibandingkan tahun 1965, atau kenaikan sekitar 4,5% per tahun, tertinggi pada usia 0-4 tahun.

Imunopatofisiologi

  • Interaksi antara faktor lingkungan dan genetik mengakibatkan peradangan saluran napas, yang membatasi aliran udara dan menyebabkan perubahan fungsional dan struktural dalam saluran udara dalam bentuk bronkospasme, edema mukosa, dan colokan lendir.
  • Sesuai dengan definisi asma, maka hiperreaktivitas bronkus merupakan dasar terjadinya asma bronkial. Hiperreaktivitas bronkus adalah peningkatan respons bronkus dan penurunan ambang rangsang konstriksi bronkus terhadap pelbagai rangsangan, misalnya latihan fisis, udara dingin, alergen, dan zat-zat kimia, dan menimbulkan reaksi inflamasi.
  • Derajat hiperreaktivitas bronkus bisa menetap atau makin berat bila terpajan pada faktor pencetus dalam jangka waktu lama. Besar kecilnya intensitas faktor pencetus untuk menimbulkan serangan asma sangat tergantung pada hiperreaktivitas bronkus. Makin berat derajat hiperreaktivitasnya, makin kecil intensitas faktor pencetus yang diperlukan untuk timbulnya serangan asma.
  • Proses inflamasi saluran napas pasien asma tidak saja ditemukan pada pasien asma berat, tetapi juga pada pasien asma ringan, dan reaksi inflamasi ini dapat terjadi lewat jalur imunologik maupun nonimunologik
  • Proses patologi pada serangan asma termasuk adanya konstriksi bronkus, udema mukosa dan infiltrasi dengan sel-sel inflamasi (eosinofil, netrofil, basofil, makrofag) dan deskuamasi sel-sel epitel. Dilepaskannya berbagai mediator inflamasi seperti histamin, lekotriene C4, D4 dan E4, P.A.F yang mengakibatkan adanya konstriksi bronkus, edema mukosa dan penumpukan mukus yang kental dalam lumen saluran nafas. Sumbatan yang terjadi tidak merata di seluruh paru. Atelektasis segmental atau subsegmental dapat terjadi. Sumbatan jalan nafas menyebabkan peningkatan tahanan jalan nafas yang tidak merata di seluruh jaringan bronkus, menyebabkan tidak padu padannya ventilasi dengan perfusi (ventilation-perfusion mismatch). Hiperinflasi paru menyebabkan penurunan compliance paru, sehingga terjadi peningkatan kerja nafas. Peningkatan tekanan intrapulmonal yang diperlukan untuk ekspirasi melalui saluran nafas yang menyempit, dapat makin mempersempit atau menyebabkan penutupan dini saluran nafas, sehingga meningkatkan resiko terjadinya pneumotoraks. Peningkatan tekanan intratorakal mungkin mempengaruhi arus balik vena dan mengurangi curah jantung yang bermanisfestasi sebagai pulsus paradoksus.
  • Ventilasi perfusi yang tidak padu padan, hipoventilasi alveolar, dan peningkatan kerja nafas menyebabkan perubahan dalam gas darah. Pada awal serangan, untuk mengkompensasi hipoksia terjadi hiperventilasi sehingga kadar PaCO2 yang akan turun dan dijumpai alkalosis respiratorik. Selanjutnya pada obstruksi jalan nafas yang berat, akan terjadi kelelahan otot nafas dan hipoventilasi alveolar yang berakibat terjadinya hiperkapnia dan asidosis respiratorik. Karena itu jika dijumpai kadar PaCO2 yang cenderung naik walau nilainya masih dalam rentang normal, harus diwaspadai sebagai tanda kelelahan dan ancaman gagal nafas. Selain itu dapat terjadi pula asidosis metabolik akibat hipoksia jaringan dan produksi laktat oleh otot nafas. Hipoksia dan asidosis dapat menyebabkan vasokontriksi pulmonal, namun jarang terjadi komplikasi cor pulmonale. Hipoksia dan vasokontriksi dapat merusak sel alveoli sehingga produksi surfaktan berkurang atau tidak ada, dan meningkatkan resiko terjadinya atelektasis.
  • Hiperinflasi mengkompensasi obstruksi aliran udara, tetapi kompensasi ini dibatasi ketika volume tidal mendekati volume ruang mati paru; hasilnya adalah hipoventilasi alveolar. Perubahan tidak merata dalam perlawanan aliran udara, distribusi yang tidak merata yang dihasilkan dari udara, dan perubahan dalam sirkulasi dari peningkatan tekanan intra-alveolar karena hiperinflasi semua menyebabkan ketidaksesuaian ventilasi-perfusi.
  • Vasokonstriksi karena hipoksia alveolar juga berkontribusi untuk ketidakcocokan ini. Vasokonstriksi juga dianggap sebagai respons adaptif terhadap ketidaksesuaian ventilasi / perfusi.
  • Pada tahap awal, ketika gangguan ventilasi-perfusi  menyebabkan hipoksia, hiperkarbia dicegah oleh difusi siap karbon dioksida melintasi membran kapiler alveolar. Jadi, penderita asma yang berada di tahap awal episode akut memiliki hipoksemia tanpa adanya retensi karbon dioksida. Hiperventilasi dipicu oleh drive hipoksia juga menyebabkan penurunan PaCO2. Peningkatan ventilasi alveolar pada tahap awal dari eksaserbasi akut mencegah hiperkarbia.
  • Dengan memburuknya obstruksi dan meningkatkan ventilasi-perfusi mismatch, retensi karbon dioksida terjadi. Pada tahap awal dari episode akut, hasil alkalosis pernapasan dari hiperventilasi. Kemudian, peningkatan kerja pernapasan, peningkatan konsumsi oksigen, dan meningkatkan hasil output jantung di asidosis metabolik. gagal napas menyebabkan asidosis pernapasan. Kelelahan juga merupakan kontributor potensial untuk asidosis pernapasan.
  • Peran peradangan. Peradangan kronis pada saluran udara dikaitkan dengan peningkatan BHR, yang mengarah ke bronkospasme dan gejala khas mengi, sesak napas, dan batuk setelah terpapar alergen, iritasi lingkungan, virus, udara dingin, atau berolahraga. Pada beberapa pasien dengan asma kronis, keterbatasan aliran udara mungkin hanya sebagian reversibel karena remodeling saluran napas (hipertrofi dan hiperplasia otot polos, angiogenesis, dan fibrosis subepitel) yang terjadi dengan penyakit yang tidak diobati kronis.
  • Wawasan baru dalam patogenesis asma menunjukkan bahwa limfosit berperan. peradangan saluran napas pada asma mungkin merupakan kehilangan keseimbangan normal antara populasi T helper (Th) limfosit. Dua jenis limfosit Th telah ditandai: Th1 dan Th2. Sel-sel Th1 memproduksi interleukin (IL) -2 dan interferon-α (IFN-α), yang penting dalam mekanisme pertahanan seluler sebagai respon terhadap infeksi. Th2, sebaliknya, menghasilkan sitokin (interleukin-4 [IL-4], IL-5, IL-6, IL-9, dan IL-13) yang dapat memediasi peradangan alergi.
  • “Hygiene hypothesis”. Saat ini “hygiene hypothesis” asma menggambarkan bagaimana ketidakseimbangan sitokin ini mungkin menjelaskan beberapa peningkatan dramatis dalam prevalensi asma di negara-negara kebarat-baratan. [8] Hipotesis ini didasarkan pada konsep bahwa sistem kekebalan tubuh bayi yang baru lahir miring ke arah Th2 generasi sitokin (mediator inflamasi alergi). Seiring waktu, rangsangan lingkungan seperti infeksi mengaktifkan respon Th1 dan mengakibatkan hubungan Th1 / Th2 menjadi  keseimbangan yang tepat.
  • Bukti menunjukkan bahwa prevalensi asma berkurang pada anak-anak yang mengalami peristiwa berikut:
    • infeksi tertentu (Mycobacterium tuberculosis, campak, atau hepatitis A)
    • Hidup di lingkungan pedesaan
    • Paparan anak-anak lain (misalnya, kehadiran saudara yang lebih tua dan awal pendaftaran dalam pengasuhan anak
    • Jarang sering menggunakan antibiotik, termasuk pada minggu pertama kehidupan
    • Pengenalan awal ikan dalam diet
  • Selain itu, tidak adanya peristiwa gaya hidup ini dikaitkan dengan aktifnya pola sitokin Th2.
  • Dengan kondisi tersebut, latar belakang genetik anak, dengan ketidakseimbangan sitokin menuju Th2, merangsang produksi imunoglobulin E (IgE) antibodi terhadap antigen lingkungan yang utama (misalnya, debu tungau, kecoa, Alternaria, dan mungkin kucing) . Oleh karena itu, interaksi natara genetik dan -lingkungan terjadi di mana host rentan terkena faktor lingkungan yang mampu menghasilkan IgE, dan sensitisasi terjadi.
  • Sebuah interaksi timbal balik jelas antara dua subpopulasi, di mana Th1 sitokin dapat menghambat Th2 generasi dan sebaliknya. inflamasi alergi mungkin hasil dari ekspresi berlebihan dari sitokin Th2. Atau, studi terbaru menunjukkan kemungkinan bahwa kehilangan keseimbangan kekebalan tubuh normal muncul dari disregulasi sitokin di mana aktivitas Th1 pada asma berkurang.
    • Hasil penelitian studi cross sectional melaporkan anak-anak tumbuh di peternakan di Eropa Tengah yang terkena berbagai besar mikroorganisme lingkungan menunjukkan hubungan terbalik antara paparan mikroba dan kemungkinan asma.
  • Faktor genetik Beberapa studi menyoroti pentingnya genotipe dalam menyumbang kerentanan asma dan sensitisasi alergi, serta respon terhadap pengobatan asma tertentu.
    • Melalui penggunaan analisis cluster, the Severe Asthma Research Program of the National Heart, Lung, and Blood Institute diidentifikasi 5 fenotipe asma.

      • Cluster 1 pasien memiliki  gejala awal atopik asma dengan fungsi paru-paru normal diobati dengan dua atau lebih sedikit kontroler obat-obatan dan pemanfaatan pelayanan kesehatan minimal.
      • Cluster 2 pasien memiliki gejala awal  asma atopik dan fungsi paru-paru menurun ringan tetapi peningkatan kebutuhan obat (29% pada tiga atau lebih obat) dan pemanfaatan pelayanan kesehatan.
      • Cluster 3 terdiri wanita gemuk kebanyakan lebih tua dengan akhir-onset asma non-atopik, pengurangan moderat dalam fungsi paru, dan sering menggunakan kortikosteroid oral untuk  gejala eksaserbasi.
      • Cluster 4 dan klaster 5 pasien mengalami obstruksi aliran udara berat dengan respon bronkodilator namun berbeda dalam kemampuan mereka untuk mencapai fungsi normal paru-paru, usia onset asma, status atopik, dan penggunaan kortikosteroid oral.
    • Sebuah penelitian melaporkan meta-analisis studi asosiasi genome asma pada populasi Amerika Utara beragam etnis diidentifikasi 5 kerentanan lokus. Empat berada di dilaporkan sebelumnya lokus pada 17q21 dan lokus kerentanan asma baru di PYHIN1, yang khusus untuk penduduk Afrika Amerika.
    • Sebuah penelitian di Australia diidentifikasi 2 lokus baru dengan genome-wide hubungan yang signifikan dengan risiko asma: rs4129267 di IL6R dan rs7130588 pada band 11q13.5. Asosiasi IL6R mendukung hipotesis bahwa sitokin disregulasi mempengaruhi risiko asma, maka antagonis spesifik untuk IL6R dapat membantu. Hasil untuk lokus 11q13.5 menyarankan hubungannya dengan sensitisasi alergi dan pengembangan selanjutnya asma.
  • Faktor-faktor lain Sebuah studi yang meneliti apakah profil lipid dikaitkan dengan asma bersamaan menyimpulkan bahwa profil lipid darah berhubungan dengan asma, obstruksi jalan napas, responsiveness bronkial, dan aeroallergen sensitisasi pada anak-anak 7 tahun. Perhatian harus diterapkan sebelum mengatakan bahwa asma mungkin gangguan sistemik. Pertama, kita tidak tahu apakah anak-anak dengan tingkat LDL yang lebih mungkin terkena dosis yang lebih tinggi dari dihirup, atau kortikosteroid sistemik. Para penulis menemukan bahwa orang-orang dengan fungsi paru-paru yang lebih buruk memiliki kadar LDL lebih tinggi. Namun, bisa juga bahwa anak-anak berolahraga kurang, berpotensi menyebabkan obesitas dan tingkat lipid abnormal. BMI juga tidak dilaporkan.
    • Sebuah studi 2012 melaporkan hubungan yang signifikan antara fungsi paru-paru defisit dan responsif bronkial pada periode neonatal dengan perkembangan asma pada usia tujuh tahun.
    • Lemanske dkk melaporkan bahwa mengi penyakit yang disebabkan oleh infeksi rhinovirus selama masa bayi adalah prediktor terkuat mengi pada tahun ketiga kehidupan.
    • Dalam sebuah penelitian anak-anak prasekolah dengan asma, Guilbert et al menemukan bahwa 2 tahun terapi kortikosteroid inhalasi tidak mengubah gejala asma atau fungsi paru-paru selama ketiga, tahun bebas pengobatan. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada efek penyakit-memodifikasi kortikosteroid inhalasi hadir setelah pengobatan dihentikan.
    • Dalam sebuah penelitian anak-anak di daerah Cincinnati, Reponen DKK menemukan bahwa tinggi NILAI Environmental Relative Moldiness Index (ERMI) pada usia 1 tahun membuat asma pada usia 7 tahun lebih mungkin. The ERMI tidak memprediksi bakat alergi tertentu pada usia 7 tahun. AC membuat asma cenderung muncul. Sebuah ERMI tinggi pada usia 7 tahun tidak memiliki hubungan dengan asma saat ini. Melihat atau berbau cetakan dalam inspeksi rumah pada usia 1 tahun tidak berkorelasi dengan ERMI atau dengan perkembangan asma. Mereka juga menemukan bahwa ras kulit hitam, memiliki orangtua dengan asma, dan alergi debu rumah adalah prediksi kemungkinan lebih besar dari asma.
    • Sebuah studi terbaru dari Australia melaporkan bahwa obesitas merupakan penentu kontrol asma independen, fungsi paru-paru, dan hyperresponsiveness napas.  Sebuah asosiasi serupa antara peningkatan risiko kontrol asma lebih buruk dan obesitas dilaporkan dalam studi retrospektif baru-baru 32.321 anak-anak berusia 5-17 tahun.
    • Sebuah hubungan yang signifikan terbalik antara tingkat D serum vitamin dan kadar IgE pasien, persyaratan steroid, dan tanggap vitro untuk kortikosteroid pada anak-anak telah dilaporkan.
    • Merokok pada orangtua penderita telah terbukti meningkatkan kemungkinan kekambuhan asma. Hal ini akan lebih beresiko bila yang merokok ibu. Semakin sering  ibu merokok, semakin besar risiko asma.
  • Jalur imunologik. Akibat interaksi antigen dengan IgE spesifik yang sudah terikat pada sel mast pada mukosa saluran napas, dan/atau basofil di dalam peredaran darah, akan terjadi influks Ca++ ke dalam sel mast dan basofil, dengan akibat cAMP menurun di dalam sel mast/basofil, dan terjadi degranulasi dan pelepasan histamin dan mediator lain (lihat bab tentang reaksi hipersensitivitas).
  • Pada pajanan alergen dapat terjadi 3 kemungkinan, yaitu: respons asma cepat, respons asma cepat dan diikuti respons asma lambat, atau respons asma lambat saja.
  1. Respons asma cepat (‘Early asthmatic response’ = EAR) Pada EAR terjadi penyempitan bronkus dengan segera, kurang lebih 10-20 menit setelah pajanan alergen, dan berlangsung selama 1-2 jam. Mediator yang dilepaskan oleh sel mast/basofil adalah histamin, ECF, NCF, dan lain-lain. Akibat pelepasan mediator ini akan terjadi spasme otot polos bronkus, inflamasi, edema, dan hipersekresi. Selain itu juga terjadi peningkatan jumlah eosinofil dan neutrofil sebagai akibat pelepasan ECF dan NCF oleh sel mast dan hiperreaktivitas bronkus.
  2. Respons asma lambat (‘Late asthmatic response’ = LAR.  Pada LAR proses penyempitan bronkus lebih lambat, lebih kurang 4-8 jam sesudah pajanan alergen, dan dapat berlangsung sampai 12-48 jam. Respons lambat ini disebabkan oleh reaksi inflamasi saluran napas sebagai akibat aktivasi eosinofil, dan pelepasan mediator oleh sel mast/basofil seperti leukotrien, PAF, prostaglandin, bradikinin, serotonin, dan lain-lain. Hiperreaktivitas bronkus akibat LAR dapat berlangsung beberapa hari, minggu, bahkan beberapa bulan. Bila EAR diikuti dengan LAR disebut sebagai dual response.
  3. Jalur nonimunologik  Polutan seperti ozon dan asap rokok secara langsung menyebabkan kerusakan epitel saluran napas tanpa melalui reaksi imunologik, dengan akibat terpaparnya dan rangsangan pada ujung nervus vagus, demikian pula infeksi virus dapat menimbulkan hiperreaktivitas bronkus lewat jalur nonimunologik dan imunologik.

FAKTOR RISIKO

  • Faktor resiko terjadinya asma anak bergantung pada faktor herediter dan lingkungan, juga pada umur.
  • Bila salah satu orang tua menderita asma, kemungkinan anak-anak mereka menderita asma adalah 25%, bila kedua orang tua menderita asma kemungkinannya meningkat menjadi 50%.
  • Asma pada orang tua laki-laki merupakan prediktor yang sangat kuat untuk diturunkan ke anak-anak mereka

References:

  • Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Feb 15. 181(4):315-23.
  • Torgerson DG, Ampleford EJ, Chiu GY, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations. Nat Genet. 2011 Jul 31. 43(9):887-92.
  • Ferreira MA, Matheson MC, Duffy DL, et al. Identification of IL6R and chromosome 11q13.5 as risk loci for asthma. Lancet. 2011 Sep 10. 378(9795):1006-14.
  • Vinding RK, Stokholm J, Chawes BL, Bisgaard H. Blood lipid levels associate with childhood asthma, airway obstruction, bronchial hyperresponsiveness, and aeroallergen sensitization. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jul 3.
  • Boggs W. Blood Lipid Profile Tied to Childhood Asthma and Bronchial Responsiveness. Reuters Health Information. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/848232. July 20, 2015; Accessed: September 3, 2015.
  • Bisgaard H, Jensen SM, Bønnelykke K. Interaction between Asthma and Lung Function Growth in Early Life. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jun 1. 185(11):1183-9.
  • Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z, Shult PA, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep. 116(3):571-7.

 

 

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

w

Connecting to %s